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【防疫科普】有抗体就能除病毒?一文读懂抗体的利与弊

黄波(祖【国】医【学】科【学】院基础医【学】研究【所】副【所】【长】、免疫【学】系常务副【主】任,祖【国】医【学】科【学】院首【都】协【和】医【学】院协【和】【学】者特聘教授、博士【生】导师,祖【国】免疫【学】【会】副理【事】【长】)

截至目【前】,货币型冠状病毒感染已导致6万【多】【人】【出】现感染性肺炎,【上】千【的】病【人】丧失【生】命。无论【是】【行】政【部】门【部】门、科研团队【还】【是】普通【民】众,【大】【家】【都】【在】期盼抗体药物【的】【出】现,【而】【从】SARS期间直接收集痊愈患者【的】血清治疗重症患者【的】实践,直接折射【出】抗体【对】【于】治疗此类感染疾病【的】重【要】性。

诚然,抗体【是】机体【对】抗病毒感染最重【要】【的】武器【之】【一】,针【对】病毒【的】【中】【和】性抗体(英文名称neutralizing antibody)【一】旦【产】【生】,【不】但量【大】【而】且持久,【从】【而】高度【有】效【地】阻断病毒【进】入细胞内,【而】病毒【不】【能】【进】入细胞,【就】【不】【能】繁殖、扩增,细胞外【的】病毒【就】【会】逐渐【自】身【分】解,抗体神奇【之】处【也】【就】【在】【于】此。

如果将灭【活】【的】病毒颗粒直接注射体内,引【发】机体【产】【生】针【对】病毒【的】抗体,【这】便【是】传统【的】疫苗,【产】【生】预防接【种】【的】效果,当【前】货币冠病毒【的】疫苗研【发】,【也】【是】遵循【这】【一】基【本】原理。

然【而】,只【要】机体【产】【生】【出】抗体,【就】【能】控制住病毒,【这】【种】想【法】【可】【能】仅仅【是】【一】【种】错觉,真实情况远非如此,【有】些抗体甚至【可】【以】促【进】货币冠肺炎【发】展。【那】么,【这】【是】危言耸听,【还】【是】具【有】科【学】【道】理?【一】【个】【事】实【是】,许【多】货币冠肺炎重症患者体内先【前】抗体已【产】【生】,【为】什么【这】些抗体【不】【能】控制住病毒?【这】【是】由【于】抗体【的】复杂性【所】导致。

相【同】病毒与【多】【种】抗体【生】【成】

机体【有】20【种】氨基酸,化【学】共价键将【一】【个】【一】【个】【的】氨基酸连接【在】【一】【起】,形【成】【长】链,【这】【就】【是】通常【所】【说】【的】蛋白质。抗体【是】【一】【种】蛋白质【分】【子】,呈现树杈【样】Y字型结构,树杈【部】【分】识别、结合抗原(通常【是】异己【的】蛋白质)。【自】然界存【在】各【种】各【样】【的】异己蛋白质,抗体【要】识别它【们】,其树杈【部】【分】【也】相应【是】各【种】各【样】【的】(【生】物【学】【上】称树杈【部】【分】【为】抗体【的】【可】变区),乃至形【成】各【种】各【样】【的】抗体,但【这】些【不】【同】【的】抗体【的】树干【部】【分】基【本】【是】相【同】【的】(【生】物【学】【上】称【之】【为】抗体【的】恒【定】区)。

货币型冠状病毒【的】核酸物质RNA位【于】核心,被核衣壳蛋白包裹,再外【面】【是】【一】层包膜,包膜【上】【有】spike蛋白(放【大】【后】形状类似钉【子】)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除【了】【这】些维持病毒结构【的】蛋白质外,病毒【的】核酸遗传物质【还】【可】【以】指导【不】参与病毒结构【的】其它病毒蛋白【的】【生】【成】(【这】些病毒蛋白质存【在】【于】被感染【的】细胞【中】,【不】存【在】【于】病毒颗粒【中】)。【所】【有】【这】些病毒蛋白质【都】【是】异己【的】蛋白质,【对】【于】任何【一】【种】异己【的】蛋白质,机体【都】【有】【可】【能】【产】【生】专门针【对】它【的】抗体。因此,货币型冠状病毒感染【人】群,【个】体体内【可】【以】【产】【生】【多】【种】【不】【同】【的】针【对】病毒【的】抗体。

【大】【部】【分】抗体缺乏抗病毒效应

既然机体【产】【生】【了】针【对】病毒【的】【多】【种】抗体,【那】么每【种】抗体【是】否【都】【发】挥抗病毒【的】保护【作】【用】?答案【是】否【定】【的】。

抗体【要】【发】挥抗病毒【的】【作】【用】,【前】提条件【是】抗体【要】识别并结合病毒颗粒。但【是】,非结构【的】病毒蛋白【不】存【在】【于】病毒颗粒【中】(存【在】【于】被感染【的】细胞内),因此,针【对】【这】【一】【大】类病毒蛋白质【的】抗体,其实【是】【没】【有】抗病毒【作】【用】【的】。

【那】么,抗体针【对】存【在】病毒颗粒【中】【的】蛋白质(【所】谓针【对】,通俗讲【就】【是】【一】【个】萝卜【一】【个】坑,【这】【种】抗体特异性【地】结合【这】【种】蛋白质),【是】否【就】【有】抗病毒【作】【用】?答案【是】,只【有】针【对】病毒表【面】蛋白质【的】抗体才【可】【能】【产】【生】抗病毒【的】效果。

货币型冠状病毒表【面】【是】【一】层包膜,针【对】包膜【里】【面】【的】病毒蛋白质,抗体无【法】接触【到】,因此,【这】【部】【分】抗体【也】【不】具【有】抗病毒【的】效应。

总【之】,病毒颗粒感染机体【后】,体内【可】【产】【生】针【对】病毒蛋白质【的】【多】【种】【不】【同】【的】抗体,但【大】【多】数抗体其实【没】【有】抗病毒【的】【作】【用】,只【有】识别病毒颗粒表【面】蛋白质【的】抗体,才【可】【能】【有】抗病毒【作】【用】。

【有】效抗体抗病毒【的】【作】【用】【方】式

识别病毒颗粒表【面】蛋白质【的】抗体,【能】够【产】【生】抗病毒【作】【用】,【那】么【这】些抗体【发】挥【作】【用】【的】途径【又】【是】如何?

冠状病毒颗粒致病【是】通【过】病毒颗粒表【面】spike蛋白(钉【子】蛋白)与肺【部】【上】皮细胞表【面】【的】【一】【种】称【为】血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)【的】蛋白质结合,ACE2随【后】【发】【生】形状结构【的】变化,导致病毒【进】入细胞内,并利【用】细胞【自】身【的】氨基酸【分】【子】、核苷酸【分】【子】【以】及脂类【分】【子】,通【过】化【学】反应合【成】货币【的】病毒颗粒,【这】些货币【的】病毒颗粒释放【到】细胞外,利【用】【同】【样】【的】【方】式,感染周围正常【的】细胞。针【对】spike蛋白【的】抗体,结合病毒颗粒表【面】【的】spike蛋白,阻断spike蛋白与ACE2【的】结合,【这】【也】【就】阻断【了】病毒【进】入细胞。【这】【种】针【对】spike蛋白【的】抗体,【就】【是】【所】谓【的】【中】【和】性抗体。【中】【和】性抗体通【过】阻止病毒入侵细胞,【而】【发】挥保护【作】【用】,【是】抗体【发】挥抗病毒效应【的】【主】【要】力量。冠状病毒表【面】【还】【有】包膜蛋白【以】及膜蛋白,但【是】【这】【两】【种】蛋白质【可】【能】并【不】介导病毒【进】入细胞,因此,抗体与包膜蛋白【可】【能】者膜蛋白结合,【可】【能】【不】影响病毒【进】入细胞,但【是】如果【这】【种】结合影响【到】spike蛋白【的】构象(【三】维空间结构),使【得】spike蛋白与ACE2【不】【能】很【好】结合,则【可】【以】妨碍病毒【进】入细胞(【这】【种】情况【的】【可】【能】性偏低)。针【对】包膜蛋白【可】【能】者膜蛋白【的】抗体,其与病毒表【面】【的】相应蛋白结合【后】,即便【不】影响spike蛋白介导病毒【进】入肺【上】皮细胞,但【是】却【可】【以】介导机体免疫细胞【对】病毒颗粒【的】吞噬。【这】【是】由【于】吞噬细胞表【面】【有】特【定】【的】蛋白质(称【为】Fc受体),【能】够识别抗体【的】树干【部】【分】,即恒【定】区。【这】【样】抗体,通【过】其【可】变区与病毒结合,通【过】其恒【定】区与吞噬细胞结合,【从】【而】【大】【大】促【进】【了】吞噬细胞【对】病毒颗粒【的】吞噬,【而】被吞噬【的】病毒【在】吞噬细胞内被【分】解清除。

综【上】,抗体【发】挥【作】【用】【的】途径【分】【为】【两】类:【中】【和】性表【面】抗体与病毒结合阻止病毒【进】入细胞(御敌【于】【国】门外);非【中】【和】性表【面】抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬、清除病毒(杀敌【于】【国】门内)。

抗体抗病毒【不】利【的】【方】【面】

非【中】【和】性表【面】抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬,【这】【种】免疫细胞【主】【要】【就】【是】巨噬细胞(【人】体内专职【的】吞噬细胞)。巨噬细胞将病毒吞入【后】,病毒颗粒被包裹【在】【一】【种】称【为】内吞体【的】囊泡【里】【面】,随【后】内吞体离开细胞表【面】向细胞【中】心移【动】,【在】此【过】程【中】与【一】【种】称【为】溶酶体【的】囊泡融合,【而】溶酶体内含【有】各【种】各【样】【的】水解酶,【能】够水解病毒,【从】【而】消灭【了】病毒。

但【在】免疫系统【进】化【出】【这】【样】【一】【种】抗病毒【的】机制【的】【同】【时】,病毒【也】【在】【进】化,【在】利【用】【一】切手段逃【过】吞噬杀伤。其【中】【一】【种】机制【是】,【在】内吞体与溶酶体融合【之】【前】,病毒【就】逃离内吞体。如何逃离呢?内吞体包裹病毒【后】,内吞体囊腔内液体逐渐酸化(pH值降低),病毒【可】【以】借助酸化【而】脱【去】最外层【的】包膜,裸露【出】病毒核酸,并顺势将病毒核酸【从】内吞体【中】转运至细胞浆【中】,【在】细胞浆【中】病毒核酸【可】【以】【进】【行】复制,形【成】货币【的】病毒颗粒并被释放至细胞外。【这】【样】,病毒借助表【面】抗体,将免疫细胞转变【为】病毒【的】【中】间体,【以】逃逸免疫杀伤。

病毒【在】巨噬细胞【的】胞内扩增【可】【能】【还】【不】【是】最糟糕【的】【事】情,更坏【的】【是】,病毒【有】【可】【能】通【过】巨噬细胞,促【进】炎症风暴。

货币型冠状病毒【对】肺【部】细胞【的】损伤,【一】般【不】【会】直接导致病【人】【的】死亡,导致病【人】死亡【的】【主】【要】原因【是】非特异性【的】免疫细胞【过】度激【活】,释放【出】【大】量促炎因【子】,典型如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因【子】等,形【成】【所】谓【的】细胞因【子】风暴,【学】名【为】细胞因【子】释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)。CRS【的】病理损伤【主】【要】表现【在】毛细血管。毛细血管管壁【是】由单层血管内皮细胞排列【而】【成】,内皮细胞【之】间缝隙【小】【的】仅1-2纳米,【大】【的】【也】只【是】5-8纳米,【这】【是】由【于】内皮细胞与内皮细胞相接壤【部】【分】,其表【面】均【有】众【多】【的】连接蛋白,彼此紧密连接,【从】【而】导致如此【小】【的】缝隙。但【是】【上】述【的】促炎因【子】【作】【用】【于】肺组织【的】毛细血管内皮细胞,使【得】内皮细胞表【面】【不】再表达【可】【能】者【大】【大】降低连接蛋白【的】数量,【这】【样】内皮细胞间【的】缝隙,【一】【下】【子】变【得】非常【大】,毛细血管内【的】血液【就】【从】增【大】【的】缝隙间流【出】,填充肺泡,【这】【就】【是】炎症风暴。

【那】么,引【发】炎症风暴【的】细胞因【子】究竟【是】由什么【样】【的】免疫细胞【所】释放?巨噬细胞【是】罪魁祸首。巨噬细胞【是】机体重【要】【的】【一】线防御细胞,数量众【多】。病毒感染巨噬细胞,【能】够迅速激【活】巨噬细胞,诱导巨噬细胞释放促炎因【子】,但当病毒【在】巨噬细胞内【大】量繁殖【时】,巨噬细胞【的】激【活】【就】格外强烈,【能】够释放超量【的】促炎因【子】,引【发】细胞因【子】风暴。

非【中】【和】性表【面】抗体【的】效果取决【于】【时】相

既然病毒【在】巨噬细胞【中】繁殖,存【在】给机体带【来】巨【大】危害【的】风险,【那】么非【中】【和】表【面】抗体【是】【不】【是】完【全】【不】【好】呢?答案【也】【不】【是】,取决【于】【时】相。

【在】病毒感染【的】早期阶段,巨噬细胞各【方】【面】功【能】完【好】,吞噬抗体介导【的】病毒,更【多】【的】【是】【在】溶酶体【中】将其水解,即便【有】【部】【分】病毒逃逸至胞浆,巨噬细胞启【动】【的】干扰素信号通路,【也】【能】够【有】效抑制病毒【的】复制【和】扩增。【在】病毒感染【的】【中】【后】期,巨噬细胞【不】仅感受病毒【的】信号,【而】且感受各【种】细胞因【子】【的】信号,巨噬细胞【的】功【能】【出】现变化,病毒则利【用】【可】乘【之】机,【一】【方】【面】逃逸至胞浆,【一】【方】【面】【大】量扩增,【而】【大】量扩增【的】病毒数量,反【过】【来】迫使巨噬细胞被强烈激【活】,【进】【而】释放超量【的】促炎因【子】,造【成】【对】肺组织【的】损伤。

因此,针【对】病毒表【面】蛋白,【中】【和】抗体总【是】通【过】阻止病毒【进】入肺【上】皮细胞,【而】【发】挥保护【作】【用】,但【是】非【中】【和】抗体【主】【要】【是】介导病毒【进】入巨噬细胞,【在】早期阶段【发】挥抗病毒【作】【用】,但【在】【中】【后】期【可】【能】【主】【要】【是】导致肺【部】免疫损伤。

机体清除病毒最终依靠T细胞

【中】【和】抗体【是】御病毒【于】细胞【之】外,但【对】【于】已【进】入细胞内【的】病毒【是】无【能】【为】力【的】,【同】【时】,【中】【和】抗体【也】只【能】【是】【大】【部】【分】阻止病毒入侵细胞,仍【会】【有】【小】【部】【分】【可】【能】者【一】【部】【分】病毒【进】入细胞内。【对】【于】躲藏【在】细胞内【的】病毒,其最终【的】杀灭依赖【于】【人】体内【的】T细胞。病毒【在】肺【上】皮细胞内,【会】将病毒蛋白【的】信息表达【在】被感染【的】细胞表【面】,【而】T细胞则【能】够识别被感染细胞表【面】【的】病毒蛋白信息,【从】【而】【对】被感染【的】细胞【发】【动】攻击,并将其杀灭,其结局【是】被感染【的】细胞死亡,躲藏【在】其内【的】病毒【也】遭受被降解【的】命运。因此,即便【是】【中】【和】抗体,其【也】【不】【是】万【能】【的】,但它却【能】很【好】【地】扫除障碍,让T细胞【发】挥最【后】【的】临门【一】脚。

总【之】,【对】【于】货币冠肺炎,【太】【多】希望寄托【于】抗体,但抗体并非【一】般理解【的】【那】【样】简单,即机体只【要】【有】【了】抗体【就】【能】够将病毒清除。【对】【于】抗体【的】复杂性,甚至【对】疾病加重【的】【一】【面】,【我】【们】需【要】【有】足够【的】认识。【同】【时】,【这】【对】【于】疫苗研【发】【也】【有】重【要】【的】指导意义,因【为】接【种】疫苗目【的】【是】让机体【产】【生】抗体,其实【是】【要】【产】【生】针【对】病毒颗粒表【面】蛋白【的】【中】【和】抗体。将疫苗接【种】机体,【产】【生】抗体很容易,但【是】【要】【产】【生】【这】【种】保护性【中】【和】抗体却很【不】容易,【这】给疫苗研【发】带【来】巨【大】挑战,【我】【们】应持谨慎【的】态度,开展深入细致【的】【工】【作】。

(鸣谢:祖【国】科【学】技术协【会】)

【防疫科普】有抗体就能除病毒?一文读懂抗体的利与弊

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